Humangenetik Bochum - Molekulargenetik

DRPLA ist eine progrediente neurodegenerative Erkrankung, die unter dem klinischen Bild von cerebellärer Ataxie, myokloner Epilepsie, Choreoathetose und - in fortgeschrittenen Stadium - Demenz verläuft. Überwiegt der choreoathetotische Aspekt, so kann die klinische Abgrenzung zu Morbus Huntington schwierig sein. Die DRPLA ist in Japan ein relativ häufiges Krankheitsbild (bis zu 20% aller hereditären Ataxien), kommt in Europa aber nur sehr selten vor.

Wie Morbus Huntington und verschiedene SCA-Formen gehört die DRPLA zu den Polyglutaminerkrankungen. Krankheitsursächlich ist eine pathologische Expansion eines CAG-Tripletmotivs im codierenden Bereich des DRPLA(B37)-Gens auf Chromosom 12p13.31. Während in der Normalbevölkerung auf beiden Chromosomen 3-36 CAG-Wiederholungen vorkommen, ist bei Anlageträgern für DRPLA mindestens ein Allel auf 49 bis 88 CAG-Wiederholungen verlängert. Entsprechend ist bei Anlageträgern der Polyglutamintrakt im Genprodukt Atrophin-1, dessen Funktion noch unbekannt ist, pathologisch expandiert. Ein Überlappungsbereich zwischen normalen und pathologischen Allelen kommt nicht vor. Der Erbgang ist autosomal-dominant, wobei die Penetranz nicht vollständig zu sein scheint. Antizipation verbunden mit erhöhter Instabilität des CAG-Blocks kommt vermehrt bei paternaler Vererbung und insgesamt häufiger als bei den meisten anderen Polyglutaminerkrankungen vor. Erkrankungsbeginn (1. bis 7. Dekade) und -verlauf können, u.a. abhängig von der Länge des CAG-Blocks, sehr variabel sein. Eine kausale Therapie existiert bis heute nicht.

Eine identische Verlängerung des CAG-Blocks im DRPLA-Gen findet sich beim Haw-River-Syndrom. Es unterscheidet sich klinisch von der DRPLA durch das Fehlen der epileptischen Komponente. Neuropathologisch finden sich ausgedehnte subkortikale Demyelinisierungen und Verkalkungen der Basalganglien.