Humangenetik Bochum - Molekulargenetik

Das Fragile X-Syndrom ist die häufigste Form der vererbten mentalen Retardierung und nach dem Down-Syndrom die zweithäufigste Ursache von mentaler Retardierung überhaupt. Die Prävalenz für männliche Individuen beträgt bis zu 1: 1000, für weibliche Personen 1 : 2500. Männliche Patienten weisen weiterhin charakteristische körperliche Symptome und typische Verhaltensmerkmale auf. Bei betroffenen weiblichen Personen findet man einen ähnlichen, meist weniger stark ausgeprägten Phänotyp. Zu den körperlichen Merkmalen des Fragilen X- Syndroms gehören u.a. ein langes schmales Gesicht, große abstehende Ohren, prominentes Kinn und Stirn sowie Makroorchie. Bei Kindern findet man häufig Gelenkinstabilität (Finger). Nach der Pubertät sind diese Merkmale deutlicher, speziell das lange schmale Gesicht und die Makroorchie. Männliche Patienten mit dem fragilen X-Syndrom weisen mentale Retardierung auf, wobei die Ausprägung von normaler bis hin zu stark eingeschränkter Intelligenz reicht. Mädchen sind meist viel leichter betroffen, wobei etwa 60 - 70 % der Mutationsträgerinnen auch Retardierungen aufweisen.

Die Diagnose des Fragilen X-Syndroms basierte ursprünglich auf dem zytogenetischen Nachweis einer Folsäure-abhängigen fragilen Stelle Xq27.3 auf dem X-Chromosom. Die zytogenetische Analyse weist jedoch die fragile Stelle bei weniger als 60% der Patienten nach. Dieser Test zeigt deutliche Einschränkungen beim Überträgernachweis. Ferner ist die Interpretation der Befunde kompliziert durch weitere fragile Stellen in der gleichen Region (FraxD, FraxE, FraxF).

1991 wurde das Fragile X-Gen charakterisiert, an dessen 5'-Ende sich ein Tandemblock des Trinukleotids CGG befindet. Die für das Fragile X-Syndrom verantwortliche Mutation besteht in der Verlängerung dieses simplen repetitiven Segments und gehört zur Gruppe der sog. dynamischen Mutationen. Die Anzahl der CGG-Trinukleotide in der Normalbevölkerung liegt zwischen 6 und ~ 50. Bei der Prämutation finden wir etwa 50-200 Trinukleotidmotive und bei der Vollmutation 200 und mehr. Die Prämutation tendiert dazu, sich in der maternalen Meiose in eine Vollmutation auszudehnen. Je länger die Expansion der weiblichen Prämutation, umso größer wird das Risiko, daß die Vollmutation an die Nachkommenschaft übertragen wird. Die Vollmutation (über 200 CGG- Einheiten) ist fast immer mit Inaktivierung des FMR1-Gens verbunden.

Männliche und weibliche Träger der Prämutation sind klinisch nicht betroffen. Männliche Träger geben die Prämutation unverändert an alle ihre Töchter weiter. Diese Töchter sind wiederum gesund, haben aber ein Risiko, die Vollmutation an ihre Kinder zu vererben.

Molekulargenetische Methoden haben die Diagnostik des Fragilen X-Syndroms deutlich verbessert. Durch die genaue Bestimmung der Trinukleotidblocklänge und des Methylierungsstatus des FMR1-Gens kann der Genotyp sowohl für die Träger der Prä- als auch der Vollmutation bestimmt werden. Wenige Patienten mit dem Fragilen X-Syndrom weisen keine Verlängerungen des CGG-Blocks, sondern Deletionen oder Punktmutationen auf.

Die Indikation für eine molekulargenetische Diagnostik auf das Fragile X-Syndrom kann gestellt werden

1.) bei Personen beider Geschlechter mit mentaler Retardierung, Enwicklungsverzögerung oder Autismus, insbesondere

2.) im Rahmen einer Beratung bezüglich Kinderwunsch bei positiver Familienanamnese (bzw. bei Verdacht auf das Fragile X-Syndrom);

3.) im Rahmen einer Pränataldiagnostik bei bekannten Überträgerinnen;

4.) bei Patienten mit dem Phänotyp eines Fragilen X-Syndroms mit unklarem zytogenetischen Ergebnis.

Die direkte DNA-Analyse (Nachweis der Trinukleotidblockverlängerung im FMR1-Gen) ist die Untersuchung der Wahl bei Verdacht auf Fragiles X-Syndrom. Bei Patienten mit unklarer mentaler Retardierung sollte zusätzlich eine zytogenetische Untersuchung in Erwägung gezogen werden, da Chomosomenabberationen ähnlich häufig wie das Fragile X-Syndrom mentale Retardierungen bedingen.