Humangenetik Bochum - Molekulargenetik - Hereditäres non-polyposis Colon-Carzinom (HNPCC)

Vorkommen: 2-5% aller kolorektalen Karzinome

Vererbung/Pathogenese: HNPCC wird durch eine Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 verursacht. Durch Ausfall der zweiten Genkopie des DNA-Reparaturgens in einer Zelle („second hit“) steigt das Risiko für falsche Basenpaarung bei der Zellteilung mit nachfolgenden weiteren genetischen Veränderungen. Die Zelle kann in der Folge maligne entarten.

Klinisches Bild: HNPCC ist gekennzeichnet durch ein Tumorspektrum in verschiedenen Organsystemen, welches neben dem Kolorektum das Endometrium, den Dünndarm, ableitende Harnwege, Magen, hepatobiliäres System, Ovarien, Gehirn und Haut betrifft. Der Großteil der Patienten zeigt ein frühes Manifestationsalter. Meta- und synchrone Tumoren sind charakteristisch und die Tumoren weisen oft HNPCC-typische histologische Veränderungen auf.

Diagnostik: Im Vorfeld sollten die klinischen Kriterien (Amsterdam I/II, Bethesda) anhand einer Stammbaumanalyse abgefragt werden. Konnte die Indikation zur genetischen Diagnostik gestellt werden, ist die Untersuchung von Tumorgewebe auf Mikrosatelliteninstabilität und Expression der DNA-Reparaturgene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 mittels Immunhistochemie der nächste diagnostische Schritt. Dem Ergebnis der Immunhistochemie entsprechend sollte sich die Mutationssuche im nicht exprimierten DNA-Reparaturgen anschließen.
Die Gene MLH1, MSH2 und MSH6 werden mittels DHPLC auf Sequenzveränderungen gescreent und Auffälligkeiten durch Sequenzierung überprüft. Die Gene MLH1 und MSH2 werden mittels MLPA auf das Vorliegen großer Deletionen untersucht.
Eine prädiktive Testung ist nur bei bekannter familientypischer Mutation und stattgehabter genetischer Beratung möglich.

Untersuchungsmaterial: Tumorgewebe, EDTA-Blut