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Die hereditären motorisch-sensiblen Neuropathien, auch nach den Erstbeschreibern als Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung bezeichnet, lassen sich unter klinischen und genetischen Aspekten in verschiedene Untergruppen einteilen. Charakteristisch ist bei allen Formen eine progressive Schwäche und Lähmung der unteren Extremität, die sich auch auf die obere Extremität ausweiten kann. Dazu kommen Sensibilitätsstörungen. Bei einer peripheren Neuropathie müssen jedoch auch die aber sehr häufigen, exogenen Ursachen ausgeschlossen werden (Alkoholabusus, diabetische Neuropathie und andere).
Durch die Bestimmung der motorischen und sensiblen Nervenleitgeschwindigkeiten kann eine Einteilung in demyelinisierende und axonale Formen vorgenommen werden. Bei den demyelinisierenden Formen (Typ I+III) ist die NLG stark vermindert, bei den axonalen Formen (Typ II) in der Regel nicht.
1) HMSN Typ I (demyelinisierend)Als HMSN Typ I werden die autosomal dominanten, demyelinisierenden Formen der HMSN bezeichnet.
HMSN I A (OMIM #118220)Die häufigste Form ist die HMSN I A. Klinisch findet man charakteristische Deformationen der Füße in Form von Hohlfußbildung und Krallenzehen. Hinzu kommen charakteristische „Storchenbeine“. Insgesamt verläuft die Erkrankung langsam progressiv. Histopathologisch findet man die Zeichen einer demyelinisierenden peripheren Neuropathie mit sog. „onion bulbs“, d. h. Zwiebelschalen-konformationen durch De- und Remyelinisierung. Elektrophysiologisch zeigt sich eine starke Verminderung der NLG. Ursächlich ist meist eine Duplikation des PMP22-Gens. Es codiert für das peripheral myelin protein, welches stark in den Myelinscheiden exprimiert wird. In seltenen Fällen wurden auch Punktmutationen in diesem Gen gefunden.
Methodik: Multiplex ligation dependent probe amplfication (MLPA) - Duplikationsscreening des PMP22-Gens, Punktmutationssuche im PMP22-Gen (nach Rücksprache)
HMSN I B (OMIM #118200)HMSN I B kann bezüglich der NLG auch auf eine axonale Form hindeuten.
Methodik: Punktmutationssuche im MPZ-Gen (wird nach Rücksprache durchgeführt)
HMSN I C (OMIM #118200)Methodik: Punktmutationssuche im LITAF/SIMPLE-Gen (wird nach Rücksprache durchgeführt)
HMSN I D (OMIM #607678)Methodik: Punktmutationssuche im EGR2-Gen (wird nach Rücksprache durchgeführt)
2) HMSN Typ III (Déjérine-Sottas-Syndrom) (OMIM #145900)
Mit Déjérine-Sottas-Syndrom wurde eine besonders schwere Verlaufsform der HMSN Typ I bezeichnet, mit einer Manifestation bereits in der frühen Kindheit. Es gibt sowohl autosomal dominante als auch rezessive Formen. Beim Déjérine-Sottas-Syndrom wurden Mutationen in den Genen PMP22, MPZ, EGR2 und PRX gefunden. Diese Gene können auch bei anderen, leichteren Verlaufsformen einer HMSN verändert sein.
Methodik: Punktmutationssuche im PMP22-, MPZ- und EGR2-Gen (wird nach Rücksprache durchgeführt)
Sofern eine Punktmutation im PMP22-Gen ausgeschlossen werden kann, erfolgt die Mutationssuche im MPZ-Gen. Die Untersuchung des EGR2-Gens erfolgt nach Rücksprache.3) HMSN Typ II (axonal)
Als Typ II werden die axonalen Formen der HMSN bezeichnet, bei denen die NLG in der Regel nicht verringert ist. Die HMSN Typ II folgt einem autosomal dominanten Vererbungsmodus. Mutationen im MFN2-Gen sind die häufigsten bekannten Ursachen einer HMSN Typ II.
Allerdings wird in Bezug auf die NLG die phänotypisch eher axonale Form häufig durch Mutationen in den Genen GJB1 (X-chromosomaler Vererbungsmodus) und MPZ verursacht. In Abhängigkeit von der Familienanamnese und der Symptomatik kann es sinnvoll sein, erst das GJB1/Cx32- und MPZ-Gen zu untersuchen.
Bei Verdacht auf eine eher axonale Neuropathie wird erst die Untersuchung des GJB1/Cx32-Gens empfohlen. Liegt eine Vererbung von Vater zu Sohn vor, sollte zuerst das MPZ-Gen untersucht werden. Bei weiterhin bestehendem Verdacht auf eine eher axonale Form ist eine Untersuchung des MFN2-Gens sinnvoll (nach Rücksprache).
Eine seltene Ursache der axonalen HMSN mit überwiegend motorischer Komponente stellt die HMSN Typ II 2 L dar. Dieser Typ wird durch Mutationen im HSPB8/HSP22-Gen verursacht, welches für das small 22kDa heat shock Protein codiert. Mutationen in diesem Gen können auch für die distale hereditäre motorische Neuronopathie Typ IIA (dHMN2A; OMIM #158590) ursächlich sein, beide Krankheitsbilder weisen einen überlappenden Phänotyp auf. Die HMSN Typ II F wird durch Mutationen im HSPB1/HSP27-Gen verursacht, welches für das small 27kDa heat shock Protein codiert. Die Untersuchung der beiden small heat shock protein - Gene kann nach Rücksprache durchgeführt werden.
HMSN II A2 (OMIM #609260)
Methodik: Punktmutationssuche im MFN2-Gen (wird nach Rücksprache durchgeführt)
HMSN II I/J (OMIM #607677 #607736)
Methodik: Punktmutationssuche im MPZ-Gen (wird nach Rücksprache durchgeführt)
HMSN II F/L (OMIM #606595 #608673)
Methodik: Punktmutationssuche im HSPB1/HSP27-Gen und/ oder HSPB8/ HSP22-Gen (wird nach Rücksprache durchgeführt)
Literatur:
Evgrafov et al. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy. Nat Genet. 2004, 36(6):602-6.Irobi et al. Hot-spot residue in small heat-shock protein 22 causes distal motor neuropathy. Nat Genet. 2004, 36(6):597-60.
4) X-chromosomal vererbte HMSN / CMTX1 (OMIM #302800)
Mutationen im GJB1-Gen, welches für das Connexin32-Protein codiert, sind die zweithäufigste Ursache einer hereditären Neuropathie. Diese Form wird dominant vererbt, es findet keine Vererbung von Vater zu Sohn statt. Die NLG von Patienten mit HMSN X1 variieren interindividuell aber auch intraindividuell sehr stark und können im Bereich der HMSN I oder der HMSN II liegen. Generell ist bei Männern meist eine schwerere Ausprägung, bei Frauen ein meist milderer Verlauf der HMSN X1 charakteristisch.
Methodik: Punktmutationssuche im GJB1/Connexin 32-Gen
5) HNPP (hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Drucklähmungen) (OMIM #162500)
Bei dieser Erkrankung, auch tomakulöse Neuropathie genannt, kommt es zu intermittierenden Paresen, insbesondere bei mechanischer Belastung. Dazu kommt ein charakteristisches histologisches Bild in der Nervenbiopsie. Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt und häufig durch eine Deletion im Bereich des PMP22-Gens (siehe HMSN Typ IA), seltener durch eine Punktmutation im PMP22-Gen verursacht.
Methodik: Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) - Deletionsscreeening des PMP22-Gens und Punktmutationssuche im PMP22-Gen.
Sofern die Deletionsuntersuchung eine Deletion ausschliesst, wird im Anschluss eine Sequenzierung des PMP22-Gens durchgeführt.
Dr. W. M. Gerding
Humangenetik
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