Humangenetik Bochum - Molekulargenetik - Maligne Hyperthermie (MHS1)

Maligne Hyperthermie (OMIM 145600)

Maligne Hyperthermie (MH) ist eine seltene (ca. 1:10.000 in der Bevölkerung auftretende) autosomal dominant (ad) vererbte, "pharmakogenetische" Erkrankung. Bei klinisch-neurologisch meist unauffälligen Patienten wird diese Erkrankung erst unter oder nach Narkose erkannt, wobei die gesamte Skelettmuskulatur abnorm auf halogenierte Anästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien (sog. Trigger-Substanzen) reagiert.
Während einer MH - Krise entgleist die normale Kontrolle des Kalziumstoff¬wechsels. Erhöhte Kalziumkonzentration bewirkt generelle Stimulation sämtlicher energieverbrauchender Prozesse in der Skelettmuskulatur (quergestreifte Muskeln) und führt zur charakteristischen Stoffwechselsteigerung im gesamten Organismus durch Erhöhung des Blutdruckes und der Pulsfrequenz sowie durch Anstieg der Körpertemperatur.
Das klinische Bild kann von differentialdiagnostisch schwierigen MH-Episoden bis zur fulminanten MH-Krise reichen. Eine frühzeitige Diagnose erfolgt dank der Monitorisierung der Patienten mit Elektrokardiographie (EKG) und Kapnographie.
Abklärung bei MH-verdächtigen Reaktionen erfolgt mit der in-vitro-Muskelkontrakturtestung (IVT) mit Halothan und Koffein.

Mit MH assoziierte Erkrankung - Central Core Disease (OMIM 117000)

Central Core Disease (CCD) ist eine hauptsächlich ad vererbte, seltene, erbliche Muskelschwäche, die häufig mit der Disposition zur MH einhergeht. In der Muskelbiopsie sind histologisch zentrale, helle Flecken ("cores"), die die reguläre Struktur der Myofibrillen unterbrechen, Desorganisation des kontraktilen Apparates und fehlende Mitochondrien erkennbar. Klinisch finden sich ab der Geburt eine Hypotonie der Muskulatur (floppy infant), verzögerte motorische Entwicklung, Ptose, proximal betonte Paresen und belastungsabhängige Muskelkrämpfe. Gehäuft finden sich Skelettanomalien wie Hüftgelenksdysplasien und Skoliose. Ein Viertel der CCD-Patienten weisen auch eine MH auf. Der Krankheitsverlauf ist langsam progredient.

Molekulargenetische Diagnostik

Sowohl MH und CCD sind genetisch heterogene Erkrankungen. Ein wichtiger krankheitsverursachender Lokus wurde in einigen Familien sowohl für die MH als auch für CCD auf die Chromosomen-Region 19q12-13.2 eingegrenzt. In diesem chromosomalen Bereich wurde das Gen für den muskulären Ryanodinrezeptor (RYR1), den Ca2-freisetzenden Ca2-Kanal des sarkoplasmatischen Retikulums kartiert. Das 159.000 Basenpaar große Gen umfasst 106 Exons und ist mit 2.200 kDA und 5000 Aminosäuren für die vollständige Mutationsanalyse recht umfangreich. Zahlreiche Hot-spot-Mutationen wurden für die MH und die CCD in der N-terminalen Region und zentralen Abschnitten des Gens identifiziert.
In unserem Institut werden 39 Exons (2, 3, 6, 8, 9, 10-15, 17, 34, 38-40, 42-48, 67, 71, 73, 90, 91, 95, 97, 98 und 100-104) des RYR1 Gens mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vervielfältigt und mittels denaturing high-performance liquid chromatographie (DHPLC) auf mindestens ~80 der häufigsten Mutationen hin untersucht. Diese Mutationen werden bei etwa 35-45% der MH/CCD-Patienten identifiziert.

Mutationen sind in der RYR1-Mutations-Tabelle von HGMD (The Human Gene Mutation Database Cardiff) aufgelistet: Tabellehttp://archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/ns/1/120359.html