Humangenetik Bochum - Molekulargenetik - Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN, Hallervorden-Spatz-Syndrom)

Bei der NBIA (neurodegeneration with brain iron accumulation; früher Hallervorden-Spatz-Syndrom, HSS) handelt es sich um eine seltene juvenile, progrediente Form der Neurodegeneration. Eine spezifische Unterform der Erkrankungsgruppe ist mit Mutationen im PANK2 Gen assoziiert (pantothenate kinase associated neurodegeneration, PKAN).
Klinisch lassen sich zwei Verlaufsformen der PKAN unterscheiden:
a) klassische Form: Die Patienten zeigen schon früh, meist um das 3. oder 4. Lebensjahr, in aller Regel aber vor dem 8. Lebensjahr, erste Symptome wie Gang- und Haltungsunsicherheit. Dystone Bewegungsstörungen (zuerst an Kopf und Extremitäten, später auch am Rumpf), Muskelrigidität oder Choreaathetose kommen meist hinzu. Auch Bilder mit Spastik und Hyperreflexie und vorhandenen Pyramidenbahnzeichen werden beschrieben. Im Verlauf kommt es zu dysarthrischen Veränderungen. Ein Teil der Kinder zeigt einen Abbau geistiger Fähigkeiten. In der Regel kommt es im Laufe von 10 bis 15 Jahren zum Verlust der Gehfähigkeit. Viele Patienten zeigen eine pigmentäre Retinopathie, manche auch eine Optikusatrophie mit entsprechender Symptomatik. Einige Patienten zeigen im Blutaustrich Akanthozytose.
b) atypische Form: Der Krankheitsbeginn ist in der Regel nach hinten verlagert (selten bis in die 3. Dekade), der Verlauf milder als bei der klassischen Form. Initial können psychiatrische Symptome wie Depression oder Psychosen vorherrschend sein. Auch Sprachstörungen treten bei vielen Patienten schon frühzeitig auf. Extrapyramidale Symptome, dystone und rigide Muskelveränderungen sind milder ausgeprägt als bei der klassischen Form. Die Gehfähigkeit bleibt meist über längere Zeit erhalten. Retinaveränderungen sind insgesamt seltener. Ein Teil der Patienten zeigt im Verlauf eine dementielle Entwicklung. Manchmal entwickelt sich ein Krampfleiden.
Beiden Formen gemein sind charakteristische Veränderung im T2-gewichteten MRT. Es zeigen sich hypointense Zonen im Gebiet des Globus pallidus und der Substantia nigra, in die ein hyperintenser Kern eingelagert ist. Dieses "Tigeraugenphänomen" scheint sehr spezifisch für das HSS zu sein.
PKAN folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang, d.h. die Eltern der Patienten sind in der Regel beide heterozygote Anlageträger, zeigen aber selbst keine Symptome. Das statistische Erkrankungsrisiko für jedes Kind solcher Paare beträgt 25%. Das für PKAN verantwortliche Gen wurde 2001 auf Chromosom 20p13 identifiziert. Bei etwa 50% der NBIA-Patienten und bei praktisch allen Patienten mit klar definiertem PKAN-Phänotyp (incl. Tigeraugenphänomen) finden sich Mutationen im PANK2-Gen. Dieses kodiert für die Pantothenatkinase 2, welche an der Synthese von Coenzym A aus dem Vitamin B5 beteiligt ist. Die molekulargenetische Diagnose erfolgt durch direkte Sequenzanalyse der 7 Exons des Gens. Beim klassischen Typ der PKAN finden sich eher Nonsense- und Frameshift-Mutationen, während bei der atypischen Form eher Missense-Mutationen auftreten. Eine Unterscheidung der beiden Formen anhand des molekulargenetischen Befunds ist jedoch meist nicht möglich.
Eine kausale Therapie existiert bis jetzt nicht. Nach Entdeckung des verantwortlichen Gens sind Behandlungsansätze zur Beeinflussung des Vitamin B5-Stoffwechsels denkbar, im Moment aber noch nicht klinisch etabliert. Momentan laufen u.a. Therapiestudien unter Verwendung von Coenzym Q10.