Humangenetik Bochum - Molekulargenetik

Krankheitsinformationen zum Rett-Syndrom

Das Rett-Syndrom betrifft überwiegend Mädchen und tritt bei einem von 10.000 bis 15.000 Mädchen auf. Damit ist es selten, aber dennoch nach dem Down-Syndrom die häufigste Ursache schwerer Behinderungen bei Mädchen. Die Erkrankung ist durch eine unauffällig verlaufende postnatale Entwicklung gekennzeichnet, gefolgt von einer Regressionsphase (Rückentwicklung). Hauptsymptome sind geistige Retardierung (verzögerte Entwicklung), Wachstumsretardierung. Verlust von erworbenen Fähigkeiten, teilweise autismusähnliche Merkmale und Entwicklung stereotyper Handbewegungen.
Der klinische Verlauf des Rett-Syndroms wird in vier Phasen eingeteilt:
1. Das erste Stadium bis zum Alter von 6-18 Monaten verläuft anscheinend normal
2. Darauf folgt eine Phase des Verlustes erworbener Fähigkeiten. Die kommunikative Sprache, die Feinmotorik und der Handgebrauch gehen verloren. Die betroffenen Kinder ziehen sich sozial und emotional zurück, können wenig Kontakt zu ihrer Umwelt aufnehmen und verfallen zudem in plötzlich auftretende Schreiphasen. Diese Phase kann sehr rasch verlaufen.
3. In der hierauffolgenden Plateauphase (ca. 2.-10- Lebensjahr) kommt es zu einer Verminderung der autistischen Züge. Die Reizbarkeit der betroffenen Kinder nimmt wieder ab. Sie interessieren sich wieder für ihre Umwelt, die Fähigkeit zur Kommunikation verbessert sich. Daneben bleiben die schon bekannten Symptome wie Zähneknirschen, Handstereotypien und epileptische Anfälle erhalten. Zusätzlich kommt es verstärkt zu Apraxie (neurologische Unfähigkeit zur Ausführung erlernter zweckmäßiger Bewegungen oder Handlungen trotz erhaltener Wahrnehmungs- und Bewegungsfähigkeit) und Ataxie (neurologische Störung der Bewegungsabläufe, diese sind ungewöhnlich ruckartig).
4. Schließlich kommt ca. ab der Pubertät eine Spastik (Verkrampfung, Überreaktion der Muskulatur), Bradykinesie (verlangsamte Bewegung), distal (rumpf-fern) betonte Dystonien (Störungen der Muskelspannung) und Rollstuhlabhängigkeit hinzu. Der Wachstumsschub während der Pubertät bleibt üblicherweise aus, im Erwachsenenalter liegt üblicherweise ein Kleinwuchs vor, die Lebenserwartung ist vermindert.
Zur klinischen Diagnosestellung werden die folgenden Kriterien verwendet:
Obligate diagnostische Kriterien
1. Unauffällige prä- peri- und postnatale Zeit.
2. Normale psychomotorische Entwicklung in den ersten 6-10 Monaten.
3. Kopfumfang bei Geburt im Normbereich
4. Verlangsamung des Kopfwachstums zwischen dem 5. Monat und 4. Lebensjahr
5. Verlust eines sinnvollen und gezielten Handgebrauchs sowie emotionaler Rückzug zwischen dem 6. und 30. Lebensmonat.
6. Verlust der kommunikativen Sprache bzw. Störungen der Sprachentwicklung
7. Verlust feinmotorische Fähigkeiten
8. Entwicklung stereotyper meist symmetrischer Handbewegungen unterschiedlicher Muster
9. Gangentwicklungsstörungen bzw. keine Laufentwicklung
10. Klinische Diagnose im Alter von 2-5 Jahren

Unterstützende Kriterien:
1. Anomalien der respiratorischen Rhythmik mit periodischen Apnoephasen im Wachzustand
2. EEG-Anomalien
3. Epilepsie
4. Spastik mit Dystonie und muskulärer Atrophie
5. Störungen der vasomotorischen Regulation insbesondere der unteren Extremitäten
6. Entwicklung einer fortschreitenden invalidisierenden Skoliose
7. Wachstumsverzögerung
8. Kleine, blau gefärbte kalte Füße
9. Wach-Schlaf-Rhythmus gestört
10. Bruxismus (Zähneknirschen)

Genetische Ursache:

Auslöser der Erkrankung ist meistens eine Mutation im MeCP2-Gen. Dieses Gen kodiert für ein Protein, das in der Regulation der Transkription beteiligt ist, weiterhin scheint das MeCP2- Protein über die BDNF(Brain Derived Neural Factor)- Genregulation an der neuronalen Entwicklung mitzuwirken.
Das MeCP-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom und wird meist vom Vater vererbt. Es erkranken fast ausschließlich Mädchen, Jungen können nur erkranken, wenn die Mutation von der Mutter vererbt wird. Das MeCP-Gen hat vier Exons und drei Introns, wobei mehr als 98% der kodierenden Sequenz in Exon 3 und 4 zu finden ist. Mutationen wurden weltweit bei ca. 70-80% der Patientinnen mit klassischem Rett-Syndrom gefunden. Die Mutationen sind über verschiedene Domainen verteilt, es finden sich alle gängigen Mutationstypen.

Rett-Syndrom bei männlichen Patienten:

Mutationen im MeCP2-Gen wurden auch bei männlichen Patienten nachgewiesen, sie zeigen meist eine kongenitale (angeborene) Enzephalopathie (Veränderung des Gehirns).

Indikationen zur Untersuchung:

- klassisches Rett-Syndrom
- Regressionssymptomatik unklarer Genese ( metabolische und andere Ursachen ausgeschlossen) bei Mädchen und Jungen
- Schwere kongenitale Enzephalopathie unklarer Genese bei Jungen

Wiederholungsrisiko:

Das Rett-Syndrom tritt meist sporadisch auf, das individuelle Wiederholungsrisiko sollte im Rahmen einer humangenetischen Beratung abgeklärt werden.