Humangenetik Bochum - Molekulargenetik - Spinocerebelläre Ataxie (SCA)

Als spinocerebelläre Ataxien (SCA) werden progredient verlaufende Formen der autosomal-dominant vererbten cerebellären Ataxien (ADCA) bezeichnet. Gemeinsames Merkmal der SCA ist die cerebelläre Symptomatik mit Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Charakteristische Merkmale einzelner Formen sind in der Tabelle wiedergegeben. Klinisch unterscheidet man den ADCA Typ I (cerebelläre + nicht-cerebelläre Symptomatik) vom Typ II (cerebelläre Symptomatik + Retinadegeneration) und Typ III (rein cerebelläre Symptomatik). Die Symptome der einzelnen Unterformen überlappen jedoch erheblich, wodurch die klinische Differenzierung oftmals sehr schwierig ist. Die Prävalenz der ADCAs liegt in Europa bei 1-2/100000. In der Tabelle finden sich die durchschnittlichen relativen Häufigkeiten der einzelnen Unterformen, wobei starke regionale Unterschiede bestehen. In Westdeutschland findet man am häufigsten SCA3/Machado-Joseph-Krankheit/MJD (35%) bzw. SCA6 (25%). Bei fast allen SCA-Formen, bei denen die genetische Ursache der Symptomatik aufgedeckt werden konnte, fand sich eine pathologische Expansion eines repetitiven Sequenzabschnitts (Ausnahme: SCA14). Meist handelt es sich dabei um einen (CAG)n Block in kodierenden Bereichen eines Gens, weshalb diese SCA-Formen wie Morbus Huntington, dentatorubrale-pallidolysiane Atrophie (DRPLA) u.a. zu den Polyglutaminerkrankungen gerechnet werden. Eine weitere Expansion eines solchen, bereits verlängerten Segmentblocks bei Vererbung auf die Nachkommen erklärt das in vielen SCA-Familien zu beobachtende Phänomen der Antizipation, d.h. die Erniedrigung des Erkrankungsalters in folgenden Generationen.

Für folgende SCA-Formen wird von uns eine Diagnostik angeboten: SCA1, -2. -3/MJD, -6, -7, -8, -10, -12, -14 und -17.

SCA-Form	% aller ADCA (West-Deutschland)	Genlokus	Gen	Mutation	Besonderheiten
SCA1	ca. 10%	6p23	ATXN1	kodierende CAG-Expansion (>39)	Pyramidenbahn-Zeichen; periphere Neuropathie; z.T. externe Ophthalmoplegie und/oder Demenz
SCA2	ca. 10%	12q24.1	ATXN2	kodierende CAG-Expansion (>32)	verlangsamte Blicksakkaden; abgeschwächte MER; Halte- und Aktionstremor
SCA3/MJD	ca. 35%	14q21	ATXN3/ MJD1	kodierende CAG-Expansion (>52)	Dystonie; Rigor/Spastik; Protusio bulbi; faziolinguale Myokymien; bei 53/54 CAG z.T. auschließliche periphere Symptome (PNP; restless legs u.a.)
SCA6	ca. 25%	19q13.4	CACNA1A	kodierende CAG-Expansion (>20)	später Beginn; langsame Progredienz; z.T. periphere Neuropathie und Pyramiden- bahnzeichen; Punktmutationen im CACNA1A Gen sind mit der episodischen Ataxie Typ 2 bzw. der familiären hemiplegischen Migräne assoziiert
SCA7	selten	3p21.1-p12	ATXN7	kodierende CAG-Expansion (>36)	pigmentäre Retinadegeneration mit Visusverlust (z.T. vor Beginn der cerebellären Symptomatik); ausgeprägte Antizipation besonders bei paternaler Vererbung
SCA8	selten	13q21	KLHL1AS	CTG-Expansion (3'UTR) (>80)	z.T. mit Spastik; vermindertes Vibrationsempfinden; pathogenetische Relevanz der Expansion letztlich nicht abschließend gesichert (seltener Polymorphismus?)
SCA10	sehr selten	22q13	ATXN10	ATTCT-Expansion (Intron) (>280)	intronische Mutation; kommt v.a. in Mexiko vor; Epilepsie; Pyramidenbahnzeichen; PNP
SCA12	sehr selten	5q31	PPP2R2B	CAG-Expansion (Promotor) (>54)	Mutation im Promotorbereich; Beginn mit Tremor; langsame Progredienz; z.T. Demenz
SCA14	selten	19q13.4	PRKCG	Punktmutationen	in japanischen und europäischen Familien beschrieben; cerebelläre Symtomatik; variables Bild mit oder ohne Myoklonien; Kopftremor
SCA17	selten	6q27	TBP	kodierende CAG-Expansion (>44)	Dystonie; Parkinsonismus; Spastik; Demenz; z.T.sehr ähnlich dem Morbus Huntington
Für die anderen SCA-Formen sind zwar in der Regel Loci kartiert, die verantwortlichen Gene konnten jedoch noch nicht identifiziert werden. Eine direkte molekulargenetische Diagnostik steht daher für diese Formen noch nicht zur Verfügung.